急性骨髓性白血病化学治疗最近的进展 {ra Esb-X
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健康网讯: 台北荣民总医院肿瘤科 陈博明主任 0X S' v,|
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Ⅰ.前言: #nMP(ShK
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近年来急性骨髓性白血病(Acute myelocytic leukemid, AML)化学治疗及干细 #!<+:y'S?
胞移植之进步,约有20~60%已经可以治愈。目前积极寻求治疗技术及观念的改进, cwDD(j
希望能更加提高治愈率。除了高剂量的化学治疗外,在缓解期间是否需要巩固疗法 -Z\
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及维持疗法以达到total cell kill的观念,以及最近急性前骨髓性白血病的分化 34O+#0<y~
诱导疗法,不用高剂量的化学治疗而只以全反式维甲酸的诱导分化疗法,也能得到 '3Lx!pMhN
极高的缓解率等等,使我们反省到急性骨髓性白血病的治疗是不是一定需要强力以 N2S!.H!Wz
及长期持续性的化学治疗。 w
oY)G7%
临床上一个白血病的形成需要不少时间,刚开始可能只是一个细胞,但是以几何数 &Hp\("
倍增,亦即在白血病细胞数较低时,接近指数曲线生长,但随着白血病细胞数增高 U4mh!
,其增长的速度逐渐减慢。诊断为白血病时,白血病细胞通常1012,约为身体的一 Wb}0-U{S'
公斤重。从一个白血病细胞增殖到一公分大小(109)可能要五年到十年的时间,但 J^<j=a|D
是在临床症状出现时已经到了1012,这个阶段只需要三到六个月,这种形成方式说 OFPd6,(E
明了为什么白血病以及其它恶性肿瘤的疾病很难早期发现的原因。 *}Ae9
AML化学治疗的最初观念乃根据1974年Skipper等之动物实验「tatal cell ki HzO0K=Z=R0
ll」的治疗观念而来,即患者体内之白血病细胞即使只有一个残存,白血病便有再
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复发的可能性,故早期的治疗观念是如何将患者体内之白血病细胞铲除干净。当患 -mWw.SfEZ
者在初诊时,白血病细胞为1012,经过导入疗法的化学治疗以后,白血病细胞减少 Jn^Wzn[q
到大约109以下时,就不能再从血液和骨髓中发现白血病细胞,这时病人即达到完 BZ'y}Zu*
全缓解(complete remission,CR)。完全缓解的临床标准包括:1.骨髓中母细胞(b _UbR8
last cell)少于5%,周边血中则测不到白血病细胞;2.末梢血细胞计数恢复正常; Z{R=h7P
3.肝、脾、淋巴结肿大及临床征状消失。然而,如不进一步治疗,残留的白血病细 WLj_Zo*^x
胞将会再度增殖,导致复发。因此必须加上1-2次相同强度的巩固疗法(consolid Ff1M~MhG
ation)及长期性的维持疗法歼灭白血病细胞。事实上要将患者体内之残存白血病 Wpg?%+Y
细胞完全消除是不可能的,然而却有20~30%之病患经化学治疗而痊愈,可能的解释 H'0J1\ h
是白血病的细胞减少到某一定数目之后,白血病就可以交给体内的免疫细胞去征服 QdG?"Bdt2
。所以total cell kill 的治疗观念可能不是完全正确的。 v#AO\zYKd
临床上使用化学疗法的观念是打一下停一下,打一下停一下,使白血病细胞的数量 RIVN>G[;L
如阶梯状的下降。因为化学疗法不光是会消灭白血细胞,也破坏人体正常的骨髓细 c,u$tnE)
胞,所以需要停药一段时间,以使人体的骨髓细胞回复。由于白血病细胞增殖的速 < 8W:ij.`
度远不及正常血球回复的速度,所以最后使白血病细胞与正常细胞之间的增值,会 9N3oVHc?
产生差距而使正常细胞渐渐恢复过来, 最具代表性的治疗计画是所谓「7+3疗法」 hc4`'r;
,已成为治疗AML之标准protocol。 U:5*i
A=2nj
Ⅱ.化学疗法 *FG4!~<e
N;Gf,pE
现将常用的治疗法介绍如下: 9iN!hy[
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1. 7+3疗法 0,i+
在1970年代,尝试使用Cytarabine (Ara-C, 100~200mg/m2/day, iv连续注射 ;R-
z3C
7日),合并daunorubicin (DNR, 45mg/m2/day, iv连续注射3日),结果得到60%到 JY,l#?lM{
80%的完全缓解率,然而病人仍须接受巩固疗法或长期性的维持疗法。其长期存活
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率约为20~30%,这也是急性骨髓性白血病的标准疗法。另外最近亦有以idarubici y&O_Jyg<
n取代DNR的方式,虽然骨髓抑制比较严重但成绩比较优越?。表一说明世界各国治 Z!5m'yZO
疗急性骨髓性白血病之成绩。 S)AE
C*6bR? I9
2. 高剂量疗法(high-dose Ara-C treatment) qLktMp_
使用高剂量化疗之观念开始于1994年的美国(Cancer and Leukernia Group B =4%WOI
, CALGB)。以596名完全缓解之AML病患为研究对象,证明以高剂量Cytarabine作为 *rMN,B@
巩固疗法比传统的疗法更能改善病患之预后?。此外1994年,由澳洲的研究小组所 oVj A$|
提出的以15-61岁AML共301名为研究对象,以高剂量Ara-C 3g/m2 iv q12h x D1. b^=8%~?%4
3.5.8共4日与Ara-C(100mg/m2共7日),分别加上DNR(50mg/m2 iv共 3日)及VP-16( (}7o
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75mg/m2/day共 7天),此两组作随机分组来治疗急性骨髓性白血病患者,其完全缓 _o=`-iy9
解率为71%,与传统剂量组〝7+3〞疗法之74%差不多,但其持续完全缓解期可以明 f*R_\
显延长,五年之无复发率高达49% (传统剂量组为24%)(P值为0.007)?。此一成果也 B )3SiU
获得美国西南癌症研究小组(Southwest Oncology Group, SWOG)之证实;即以15- khO<Z^wi[
64岁AML 665名,DNR3天各加Ara-C 2g/m2 12小时共6日与Ara-C 200mg/m2 共7日两 9#=IrlV4
组作随机分组,结果发现小于50岁者之完全缓解率为58%比55%,而50~64岁各为53 y^Xxa'y
%比45%,两者并无统计学上之意义,另外全体的4年存活期各为32%比22%,但未满 -QHzf&D?
50岁之无病存活期为33%比21%高(P值为0.0033),高剂量化疗之治疗效果明显较优 ":#A>L? l
ˉ 。然而必须注意的是使用高剂量ara-C治疗,其毒性明显增加,老年患者可能因 @+Anv
~B.
无法承受其毒性而致死亡。由于急性骨髓性白病患不一定能够接受骨髓移植治疗, 14)kKWG
因此对较为年轻且体能状况(performance status)较佳的病患而言,采用高剂量A b ffml
ra-C来作为急性骨髓性白血病之诱导缓解治疗,可以明显延长完全缓解期,并增加 .q& ]wu
五年之无病复发率,似乎是一项不错的选择。但这种治疗只对第十六对染色体异常 8aM%
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、t(8:21)及双套染色体(diploid)异常的病人有效,对t(15:17)异常者则较不适用 u
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Ⅲ.分化诱导治疗 ^SL}wC x
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急性前骨髓性白血病Acute promyelocytic leukemia (APL)是急性骨髓性白血 t)kr/Z*p\
病中相当特别之一亚型,于传统诱导缓解化学治疗时,常不需经过骨髓内白血病细 $@
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胞完全清除的阶段,使可以达到完全缓解。其特征是它有一个特定的细胞融合基因 3T#3<gqM[
PML-RAR-α(PML为promyelocytic Leukemia gene, RAR-α是Retinoic acid rece #$
raUNr
ptor gene),是由带有前骨髓性白血病基因的第十五对染色体和带有维甲酸接受体 ?[|4QzR
α基因的第十七对染色体互相转位而成,这个融合基因会制造促使骨髓母细胞在发 {10+(Vl
展过程中的前骨髓期跳脱,以致无法成熟的一种蛋白质,而变成急性前骨髓性白血 ;{)@ghD
病。 GmWQJY X\
在1988年,中国上海王博士利用全反式维甲酸(All-trans retinoic acid)来 0z2R`=)
治疗急性前骨髓性白血病,得到了高达90%的完全缓解,这个研究成果自然震惊了 fqp7a1qQl
医学界,也建立了第一个以分化诱导来治疗癌症的案例,这就是所谓的「分化诱导 I]S(tx!
疗法」(differentiation therapy)° 。 cqU/Y_%l'
骨髓母细胞有二种功能,一是「增殖」以维持族群(clone)的延续,二是「分 jzOMjz~
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化」成成熟细胞,以发挥其作用。这两种功能必须维持平衡,假若增殖之功能下降 t6U+a\-<
,则细胞会朝分化成熟的方向走;相反的若分化成熟的功能被抑制住,则细胞会往 C&MqU
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增殖方向走。 Leukemia就是因为分化路径被抑制而增殖,而它可能是因缺少某 S
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种物质之故,若能补充此物质如全反式维甲酸,则Leukemia之细胞便会往分化成熟 XajY'+DIsz
之方向走去,而后死去,Leukemia便可因此而获得解除。 Ns7l-mb
这疗法的缺点之一是一旦停止用药,马上会有复发的现象。所以法国临床研究 1oVD Oo
将此治疗法加以改良,即最初诊断时以全反式维甲酸治疗,以减少可能引发DIC(D oeqJ?1=!
isseminated intravascular coagulation)的机会。待病人缓解时再施以Ara-C + ki/Lf4
DNR化学疗法,以避免可能的复发。而全反式维甲酸并用化学疗法,其四年无病存 I>(z)"1
活率高达76%,皆较单独使用化学疗法为优。 p`V9+CA
服用retinoic acid治疗时,会引起所谓「retinoic acid syndrome」之副作 ovRCF(Og,
用,需特别加以注意。此乃因白血病细胞分化成熟而导致白血球过多,而后压迫到 9%hB
肺里面去,使肺之血管阻塞,造成病患因气喘或肺水肿而死。所以当服用retinoi '1T v1
c acid时发现周边血中白血球数急速增加时,应同时给予化学疗法。 0eu$oel-
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Ⅳ. 三氧化砷与白血病细胞雕亡 UqQZ
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'2B0D|r"a
三氧化砷(arsenic trioxide)为我国古老药方,最近在中国被发现可以治疗急 L bK1CGyA
性前骨髓性白血病。另外在西方Soignet医生证实,若给予低剂量的三氧化砷,可 ZI:d&~1i1
以使前骨髓性白血病的病人得到惊人的完全缓解结果(12中有11人),而且低剂量 LAjw!QB
的砷有良好的耐受性,不会产生传统化学疗法的副作用,只有少数人会有皮疹、头 5D@Q1
晕、疲倦、肌肉骨胳痛及轻微的高血糖。在细胞免疫学研究上发现,用三氧化砷治 #cg@Z
疗急性前骨髓性白血病,可诱导CD33抗原阳性的未成熟细胞数目成等比例下降,同 OsuSx^}
时伴随着使CD11b抗原阳性的成熟细胞数目成等比例上升,并且可一直持续到完全 Ra,on&OP`*
缓解的早期。同时依据西方墨点分析,得知三氧化砷会活化硫胱氨酸蛋白脢(casp WlJRKM2
ase),导致白血细胞的雕亡。总而言之,砷似乎能强迫癌细胞老化与自然死亡,改 U},W/g-
变其原本的进程,因此砷可能是现今缓解白血病症状的最佳成分。但是砷的作用机 0|3B8m
转并不十分清楚。早期认为砷必需与PML/RAR-α的结合蛋白作用,但是最近的研究 Iw-6Z+ 94
显示这并不正确。在最近一期的〝癌症研究〞中,科学家发现以砷加在K562这种白 hFF&(t2{^
血病细胞株上,可使细胞型态产生类似被紫衫醇或秋水仙素等会影响微小管(tubu o~z.7q
lin)系统的药物作用的变化。近一步的研究发现砷可使细胞停止在分裂期(mitoti ynz5Dy.d;
c phase),并表现出与细胞雕亡有关的标记。当细胞先暴露于砷中,之后再加入G j1C0LP8
TP并不能引起tubulin的聚合反应;但是若先加入GTP使tubulin开始聚合,之后再 q\b9e&2Y
加入砷也无法抑制聚合反应的进行。以上研究显示砷在细胞中可与GTP以非竞争性 i3\oy`GJ
的方式与tublulin结合,抑制细胞分裂,并引起细胞雕亡[6] 。 (TK
cSVR
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结论 \V7x3*nA
,}xC) >
由于抗生素及白血球生长激素等支持疗法的进步,使用高剂量的化学治疗可以 ?Pf
,5=*B
提高急性骨髓性白血病治愈率。另一方面全反性维甲酸与化学治疗并用亦可提高其 FH@e:-*=
缓解率及治愈率,然而急性骨髓性白血病的治疗时使用高剂量化学治疗、自体或是 6Yi,%#
异体骨髓移植孰优孰劣?仍然是一个争论的问题,我们将在另文章加以讨论。 G`<1>%"F
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